CONFLEX应用案例第二期

–芪类寡聚物脱氢反应：实验与理论ECD谱确定绝对构型

文献来源

Tetsuro Ito, Tatsuo Nehira. Dehydroxylation of stilbenoid oligomers: absolute configuration determination via comparison of experimental and theoretical electronic circular dichroic spectra. Tetrahedron Letters 55 (2014) 314–318.

摘要

白藜芦醇是茋类化合物的一个关键砌块（building block）。由于它多样的生物活性，包括肿瘤化学预防活性和抗衰老作用，引起了广泛关注。茋类化合物通常在一些植物系的白藜芦醇寡聚物（ResOligos）中发现。随着ResOligos及其引人注目的生物活性被陆续报道，它们的结构解析变得越来越重要。

ResOligos的结构解析通常采取NMR技术确定其原子连接。但是，ResOligos存在手性中心，NMR技术仅能够确定其相对构型。为了确定其绝对构型，Tetsuro Ito及其同事采用广泛使用的实验与理论电子圆二色谱（electronic circular dichroism，ECD）比较分析的方法。构象分析是理论计算ECD的一个重要过程，然而，在该过程中，他们发现产生的构象太多，难以全部进行高精度的计算。为了解决该难题，作者采用一种混合的化学关联方法，即首先对目标分子进行脱氢反应，然后对脱氢产物进行构象分析，通过确定产物的绝对构型从而推测目标分子的绝对构型。为了检验该方法的可行性，作者还首先采用两个绝对构型已知的ResOligos进行模拟实验。验证结果表明，该方法简单可靠，与报道的结果相一致。

计算步骤

方法检验

1.脱氢反应

对化合物1a的三氟甲烷磺酸酯使用Mori等人报道的Pd/C-Mg介导的脱氢反应，得到脱氢产物1c；对另一个化合物2a以4a为起点采用类似方法得到脱氢产物4c，再转化为2c（图1）。

图 1. 白藜芦醇衍生物及其三氟甲烷磺酸酯和脱氢衍生物的结构

2. 构象分析

使用CONFLEX 6在MMFF94S力场下对化合物1c和2c进行构象分析，分别得到2个稳定构象。

3. 结构优化

使用Gaussian 09在B3LYP/6-31G(d)理论水平下进行结构优化计算。

4. 能量计算

对优化好的结构，采用时间依赖的密度泛函（TDDFT）方法，在B3LYP/TZVP理论水平下计算能量。

5. 玻尔兹曼校正

将旋转强度转化为高斯型曲线，获得ECD谱，再根据玻尔兹曼分布，对各个构象的图谱进行叠加，得到加权ECD谱。

6. 图谱比较

与实验ECD谱比较，确定1c和2c的绝对构型，结论与报道的相一致（图2）。

图2，脱氢产物1c（a）和2c（b）的实验和计算ECD谱

实际应用

采用上述经过检验的方法，对化合物3a进行结构确证。通过确定其脱氢化合物3c的绝对构型，推测3a的绝对构型（图3）。

图 3. 脱氢产物3c的实验和计算ECD谱

结论

通过比较实验和理论计算的ECD谱，能够有效地确定化合物的绝对构型。在ECD计算过程中，构象分析是关键的一环。采用CONFLEX 6程序能够地获得化合物的所有构象及其分布比例，从而为ECD计算提供有效的初始结构。采用混合的化学关联方法，对目标化合物进行结构简化，能够有效地减少构象数目，从而减少计算量及计算误差。另一方面，依据玻尔兹曼分布对各个构象的ECD谱进行加权叠加，能够获得与实验ECD谱一致的良好结果。

亮点

采用混合的化学相关方法，对目标化合物采用脱氢反应进行结构简化，从而有效地减少构象数目及计算量；

采用CONFLEX进行构象分析，为Gaussian进行ECD计算提供有效的初始结构；

依据玻尔兹曼分布对各个构象的ECD谱进行加权叠加，获得与实验非常相似的图谱，提高结构确证的准确度。

关键软件与技术

CONFLEX的构象分析技术、Gaussian 09的TDDFT计算及玻尔兹曼加权叠加技术。

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