CONFLEX-GAUSSIAN联用: ECD计算辅助立体化学结构确证

ECD计算简介

ECD计算辅助立体化学结构确证以经被化学家们所接受，并用到日常工作中。这项工作的核心是：化合物构象分析与ECD计算。

流程介绍

墨灵格信息科技为大家提供CONFLEX+Gaussian方案来完美实现这个过程，下面为大家举个例子解释ECD计算的要点。

背景

右旋美托咪啶（Dexmedetomidine）：普利斯德（Precedex）如图1结构所示。

图1，Dexmedetomidine

这是美托咪定（medetomidine）（D-型），有一个咪唑骨架，是一个高强度和高选择性的高中枢a₂ 肾上腺素受体激动剂（high central a₂ adrenaline receptor agonist）。它通过激动中枢神经a₂受体来抑制交感神经的刺激传递，且有镇静作用。我们之所以用这个分子作为CD/UV光谱计算的例子，因为它具有最简单的化学结构。

CONFLEX进行构象分析

首先，用CONFLEX在MMFF94S力场进行构象搜索，结果找到含有6个R型和6个S型的构象异构体。下面是这些构象异构体进行CD/UV光谱计算的结果。

R型分成两组（R2、R3）和（R1、R4、R5、R6），两组的CD光谱正好相反。但是，R2和R3的分配系数占具优势，因而整个CD/UV光谱形成一个头顶凸面。S型也分成两组（S2、S3）和（S1、S4、S5、S6），他们的CD光谱是相反的。但是S2和S3的分类比例相对总体分布来说占具优势，因此总体CD/UV光谱形成一个底部凸面。考虑两者的总体分配率后，CD/UV光谱的结果与LS1（All）所示UV光谱完全一样。但是，CD光谱是一种R型和S型取向相反的光谱。这表明监测CD光谱的时候需要对两者分开操作。

No.ID	Conf ID.	Steric E (kcal/mol)	ΔE (kcal/mol)	Distribution (%)
R1	2	48.8457	0.0000	47.0162
R2	5	49.1525	0.3068	28.0111
R3	3	49.2567	0.4110	23.4962
R4	1	51.2498	2.4041	0.8129
R5	4	51.3723	2.5266	0.6611
R6	6	54.6699	5.8242	0.0025

表1，R构型的构象分析结果。每个构象分别站一定的比例，它们都对ECD做出贡献。

Gaussian进行ECD计算

用Gaussian分别对6个构象进行ECD计算，得到6个ECD图谱，见图2。

图2, R构型化合物用CONFLEX进行构象分析，获得6个构象，分别计算其UV与ECD。发现，不同的构象计算得到的UV都是一样的，但是ECD图谱却不一样。

玻尔兹曼平均获得ECD图谱

鉴于6个构象对观测到ECD都有贡献，对6个构象ECD图谱进行加权平均，模拟出最终的ECD图谱，见图3。

图3，按构象分布进行加权平均过的最终图谱。

同样的道理，我们可以用每个构象的吉布斯自由能来计算ECD, 再计算加权平均后的图谱。将计算获得的R，S两个对映异构体计算ECD与实验ECD结果进行比较，可以判断化合物的绝对构型。

总结

操作步骤

1, 用CONFLEX进行精准的构象分析，进一步用Gaussian进行结构优化、构象聚类，得到构象分布；

2，Gaussian 09对每个构象进行ECD计算；

3，根据构象分布，进行加权平均获得最终的ECD图谱。

用到的软件

CONFLEX：构象分析

GAUSSIAN 09：结构优化与ECD计算

应用案例

1，CONFLEX应用案例第一期：晶体结构预测与优化

2，CONFLEX应用案例第二期：芪类寡聚物脱氢反应：实验与理论ECD谱确定绝对构型

3，CONFLEX应用案例第三期：采用电子和振动圆二色谱与量化计算确定绝对构型

4，全部应用案例：http://www.molcalx.com.cn/category/conflex

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CONFLEX+GAUSSIAN: ECD计算辅助立体化学结构确证