选择性JAK3抑制剂PF-06651600的设计
大量致力于JAK激酶抑制剂的发现工作最终将几种化合物推进到临床开发并有两个被FDA批准。尽管在过去20年中付出了巨大的努力，但是高选择性的JAK3抑制剂一直未能找到。辉瑞公司的研究人员经过巨大的努力发现了首个口服活性的JAK3特异性抑制剂，其通过与JAK3特有的残基CYS-909共价相互作用实现JAK同工酶选择性抑制。JAK3酶共价抑制剂设计的难点在于其具有相对快速的再合成速率，因此要求该酶的共价抑制剂不仅具有合适的药动学性质(pharmacodynamics properties)而且还要将不希望的脱靶反应性限制到最小范围。本研究的努力最终发现了化合物11(PF-06651600)，不仅具有体内活性而且清除率较低。鉴于化合物11的有利药效和安全性，该化合物进入临床研究评价阶段。